Robert Francis Furchgott教授兼生物化学和分子遗传学主席Ali Shilatifard博士实验室的一组研究人员发现了一个负责调节DNA转录延伸的新蛋白质区域。
发表在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上的这一发现指出了一个新的治疗靶点，可能会刺激开发出更有效的癌症和发育障碍治疗方法。
在转录延伸(从DNA合成RNA的过程)过程中，RNA聚合酶II复合物(一种多蛋白复合物)沿着DNA链移动，并将遗传信息从DNA复制到RNA链上。
先前的研究已经确定了BRD4, BET (Bromodomain and Extra-Terminal motif)蛋白家族的成员，是转录调控和RNA聚合酶延伸的主要因素。BET蛋白的失调，尤其是BRD4，也被认为是多种癌症的驱动因素。
因此，许多抗癌药物被设计为BET蛋白抑制剂，靶向并去除染色质上的BRD4蛋白或溴结构域，以调节转录伸长。然而，这些药物未能改善患者的预后，没有明确的解释。
“在过去的十年里，开发BET蛋白抑制剂的努力主要集中在溴域，溴域1和溴域2上。针对两种溴结构域的小分子药物，如JQ1，已经在单一疗法癌症试验中进行了一段时间，但效果并不好。虽然靶向特定溴域的抑制剂已经实现，但目前还无法获得对BRD4的特异性抑制，”Shilatifard实验室的博士后、该研究的主要作者郑斌博士说。
在目前的研究中，研究人员利用BRD4退化子(一种调节蛋白质降解的关键技术)证明，调节BRD4 bromodomain 1和bromodomain 2导致相同的表型，这表明BRD4的不同结构域调节转录伸长。
“我们已经证明，BRD4并不像大家认为的那样是最重要的，也是最终的，”施拉蒂法德说，他也是辛普森奎雷表观遗传学研究所的主任和儿科教授。“我们发现，当BET结构域抑制剂结合在这里并从染色质上剥离时，令人惊讶的是，它没有任何影响。”
相反，他们发现BRD4的一个全新的蛋白质结构域，称为c端结构域，对调节这一过程至关重要。从本质上讲，c端结构域有助于释放先前暂停的RNA聚合酶II，帮助它恢复沿着DNA链的旅程并完成转录延伸。
郑说:“我们的研究为将重点从溴域转移到BRD4的c端区域以实现特异性和高效的BRD4抑制来控制转录提供了理论依据和重要性，并有望提高BRD4抑制剂在癌症治疗中的功效。”
根据Shilatifard的说法，该团队现在专注于识别调节c端结构域的分子抑制剂。
生物化学和分子遗传学助理教授、该研究的共同通讯作者王璐博士说:“我们未来的工作将集中在鉴定针对BRD4中发现的新蛋白质结构域的小分子抑制剂，并希望开发出一种新药，为癌症治疗提供额外的策略。”
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评论列表（4条）
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希望本篇文章《研究揭示BRD4转录的新区域及其作为潜在治疗靶点的可能性》能对你有所帮助！
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